重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，大脑“小偷”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的断定至今已依然了一个多世纪，但仍然是一个未能预防措施，治疗或治愈的传染病。遗传及环境被指出是引发该病的重要因素。其里，髓系细胞会2里传达触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的遗传。近日，华盛顿大学的大学的一项新的学术研究说明，TREM2的高风险变异亦会引致脑里的吞噬细胞会——小外膜细胞会光能赤字。当这些细胞会在光能欠债情况下指导工作时，它们未能有效地去除酶白斑的积累，因而未能维护小脑易受酶白斑的损害。β-淀粉样酶是一种黏性酶，它是小脑在履行正常人功能性时归因于的一种甲苯。如果这些酶质得以被迅速去除，周围形成白黑褐色，它就亦会损害周边地区的小脑。β-淀粉样酶白黑褐色是阿尔茨海默病的主要克隆特征之一。Marco Colonna博士说道，“每个人都有一些酶白斑，但这些小外膜细胞会的活动能影响白黑褐色对小脑的损害往往。”如果小胶细胞会功能性障碍，脑就亦会加速神经愈合的更进一步。如果这些细胞会功能性更为稳固，脑就可以延迟这个更进一步。”这项学术研究结果说明，如果能让小外膜细胞会保持光能比较丰富，那么我们就并能缩减神经损害，预先阻挡老年痴呆症复发者经历心理衰退。截图举例：Cell光能欠债的小外膜细胞会自噬被激活小外膜细胞会是脑里的清洁工，它们吞噬并破坏死亡的细胞会，微生物和分子打碎。Colonna和他的合作者之前的学术研究已经说明，正常人的小外膜细胞会并能围攻酶白斑，遏制损害地带。然而，忽视TREM2的大鼠的小外膜细胞会未能顺利进行这些功能性，它们亦会任由酶白斑更为为广泛地外扩散并损害小脑。为了确指出何载运某种TREM2变异的小外膜细胞会未能顺利进行自己的职权，Colonna、博士后学术研究部门Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及合作者们协作了所致归因于淀粉样白斑和敲除TREM2的大鼠。当学术研究部门在透镜下观察小外膜细胞会时，他们断定这些细胞会内归因于了大量的自噬腺泡（autophagic vesicles），这些自噬出现异常热衷于的小外膜细胞会打算消化自身的酶质。结合激素组学和RNA测序，学术研究部门断定这种出现异常自噬与mTOR信号通路弱点有关，而mTOR信号通路能影响ATP水平和生物合成途径，这仅仅小外膜细胞会的光能储备快要耗尽。接下来，学术研究部门观察了载运了高风险TREM2变异的老年痴呆症复发者死者家属的小外膜细胞会。这些细胞会的自噬系统同样被过度激活。在AD模型大鼠（5XFAD）里，缺失TREM2亦会使自噬出现异常热衷于。截图举例：Cell为小外膜细胞会供能，恢复其吞噬功能性学术研究部门推测，如果TREM2忽视引致了光能急需，那么为小外膜细胞会提供额外的光能也许能亦会恢复它们的指导工作灵活性。学术研究部门用一种光能丰富的氧化物——Cyclocreatine处置大鼠小外膜细胞会，果然断定这些小外膜细胞会重新的围攻了淀粉样酶白黑褐色。为了解析这种氧化物确实能缩减活体脑的损害，学术研究部门给敲除TREM2的大鼠喝水了6个同年的Cyclocreatine或治疗法。结果断定，在喝水Cyclocreatine的大鼠的脑里，小外膜细胞会围攻酶白斑，小脑损害显著缩减。Ulland说道：“如果你不足之处小外膜细胞会的激素灵活性，你可以缩减很多损害。这说明，小外膜细胞会需要平衡状态不错才能处置这些对小脑的威胁。”光能不足之处（+cyclocr）可以维护Trem敲除的AD模型大鼠的小脑。（蓝色：淀粉样酶白斑。紫色：小外膜细胞会）截图举例：Cell找具有相似Cyclocreatine功能性的液体Cyclocreatine和它的衍生物肌酸（creatine）被作为膳食处方药出售来增肌。然而，这些氧化物与心脏病、肾脏传染病和激素问题有关。学术研究部门已经开始评估其他并能支持光能激素，同时又没有Cyclocreatine症状的氧化物。Colonna说道:“我们憎恶指责去商店为你的祖母或祖祖母卖给Cyclocreatine。服用Cyclocreatine，特别是长期服用，亦会有颇为更为严重的风险。”TREM2是小外膜细胞会上的一种表面受体，它的变异增加了复发老年痴呆症的风险，这说明功能性齐全的小外膜细胞会在脑抵御传染病的灵活性里起着重要效用。Colonna说道:“我们打算试图获知能否让小外膜细胞会过极度热衷于从而使它们的功能性比正常人情况下更为稳固。如果不用恢复正常人功能性，那么小外膜细胞会治疗只亦会对那些小外膜细胞会存在弱点的人有用。但是如果能使小外膜细胞会过度热衷于，这种疗法也许对每个人都有用。这是一种有趣的可能性。早期出处：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell